01、文章思路解读

为了探究巨噬细胞对细胞衰老的作用机制，北京大学未来技术学院邱义福教授团队在Immunity上发表题为Type 2 cytokine signaling in macrophages protects from cellular senescence and organismal aging的研究性论文。

衰老细胞在器官和组织中的积累是衰老的标志，并且已知会导致与年龄相关的疾病。尽管已知与衰老相关的免疫功能障碍或免疫衰老会加速这一过程，但其潜在机制仍然难以捉摸。

在这里，作者发现II型细胞因子信号转导缺陷加速衰老，相反，白细胞介素-4（IL-4）-STAT6通路保护巨噬细胞免于衰老。从机制上讲，激活的STAT6促进参与DNA修复的基因的表达。相反，STAT6缺失诱导核DNA释放到细胞质中，以促进组织炎症和生物体衰老。

重要的是，作者证明IL-4治疗可以预防巨噬细胞衰老并改善老年小鼠的健康寿命，其程度与衰老清除治疗相当，当组合时具有进一步的累加效应。总之，作者的研究结果支持II型细胞因子信号传导保护巨噬细胞免受免疫衰老，从而具有改善健康衰老的治疗潜力。

02、研究设计背景

细胞衰老，一种对各种压力源的不可逆转的生长停止状态，是衰老的标志。在动物模型中，通过遗传和药理学方法消除衰老细胞已被证明可以延长寿命和减轻疾病表型。

鉴于全球老龄化人口的增加，迫切需要确定在系统水平上支持健康老龄化的治疗方法。免疫系统监测衰老细胞的存在并消灭它们。然而，随着年龄的增长，免疫系统会受到损害，导致细胞数量和质量反应的减少。因此，清除非免疫衰老细胞的能力受损进一步驱动组织损伤和衰老。

尽管免疫系统对免疫监测和组织稳态有影响，免疫衰老的分子基础一直很难确定。

03、文章研究思路

1. 缺乏II型细胞因子信号会加速衰老：II型细胞因子信号随着小鼠的衰老而下降，诱导了累积性和进行性的组织损伤和衰老；

2. II型细胞因子信号通路的缺失诱导巨噬细胞衰老：体内和体外数据共同证明II型细胞因子信号转导可阻止巨噬细胞衰老；

3. 巨噬细胞中STAT6的缺失促进器官衰老和生理功能障碍：在功能水平上，STAT6缺乏的巨噬细胞促进组织衰老和衰老相关的认知和生理功能障碍；

4. IL-4-STAT6信号通路缺失会损害巨噬细胞的DNA修复：STAT6缺失诱导的核DNA释放激活cGAS-STING通路，促进巨噬细胞衰老；

5. IL-4信号通过调节DNA修复和细胞周期来保护巨噬细胞免于衰老：在IL-4刺激下，STAT6直接控制DNA修复基因的转录，保护巨噬细胞免受DNA损伤的积累；

6. 肝脏中IL-4的产生改善老年小鼠的健康寿命：腺病毒表达的IL-4及其本身具有抗衰老作用，可与经典抗衰老治疗相媲美，两种方法联合使用可获得更好的抗衰老效果。

   

   图1. II型细胞因子信号转导改善细胞衰老

   在这里，作者发现在人类和小鼠中，II型细胞因子信号的下降是一个与年龄相关的特征。II型细胞因子信号通路的缺乏导致了类似衰老的生理功能障碍和组织衰老。DNA修复能力对巨噬细胞至关重要，作者在这里证明，这是由IL-4-STAT6信号维持的。

   此外，作者的工作支持并延伸了最近抗衰老研究的发现，通过恢复IL-4分泌来保护巨噬细胞免受DNA损伤诱导的衰老，并保持其监测能力可能是逆转衰老和延长健康寿命的另一种有效方法。

04、文章构思在国自然课题申报中的应用

从科学家发现细胞寿命有限距今不过半个世纪，衰老的源头还在摸索，作为近几年兴起的研究领域，“细胞衰老”在国自然申请中越来越占据优势，近十年有关细胞衰老基金项目的统计表明，项目数量是一个逐年递增的趋势，所以细胞衰老仍是一个研究的热点。例如，国家自然科学基金器官衰老与器官退行性变化的机制重大研究计划2022年度项目指南，该专项旨在明确组织器官衰老及退行性变化的共性机制和器官特异性改变的分子基础。

这篇文章结合巨噬细胞、信号转导、细胞衰老和机体老化，阐释了巨噬细胞中II型细胞因子信号转导保护细胞衰老和机体老化，那么如何参考这篇文章，开展细胞衰老相关课题呢？

本文创新点

IL-4信号传导缺陷会加速机体衰老；

STAT6缺失导致巨噬细胞衰老；

IL-4-STAT6轴调节巨噬细胞中的 DNA 修复；

IL-4治疗可改善老年小鼠的健康寿命。

本文局限性

1. 作者证明了2型细胞因子信号对小鼠巨噬细胞稳态和健康衰老的维持至关重要，这一点在人类中尚未深入研究。

2. 作者观察到在衰老过程中2型细胞因子信号通路的下降，但不知道是什么导致这种下降。

3. 本研究着重研究IL-4在巨噬细胞衰老中的作用，而其他II型细胞因子的成员值得进一步研究。

4. 作者发现巨噬细胞分泌低浓度的自分泌/旁分泌IL-4，这可能有助于维持DNA修复能力和组织内巨噬细胞的替代激活，这一点需要进一步确认。

01、细胞衰老分子机制的研究

可以进一步研究细胞衰老的分子机制，特别是IL-4和STAT6信号通路在细胞衰老中的作用。

02、细胞衰老的治疗策略的研究

可以进一步研究IL-4治疗在改善细胞衰老和健康寿命方面的效果，并探索IL-4与其他抗衰老药物的联合应用。

03、动物模型及人类验证

采用不同的动物模型和人类细胞系或临床样本进行验证，在细胞水平，可以使用不同的药物和化合物来处理细胞，以诱导细胞衰老或DNA损伤；在动物水平，可以诱导不同衰老模型进行验证；在人类水平，可以初步采用人源细胞系进行功能探究。