动物模型作为不可或缺的重要工具，已被普遍应用于主要应用于生命科学、人类医药和健康领域。随着科技发展，科研人员慢慢发现与常见的小型动物模型相比，大型动物模型在功能、结构、反应等方面更接近人类，也能够更好地模拟人类疾病特征，对于器械研发、药物评价、疾病治疗等方面的评估至关重要。

由于猪在解剖结构、生理代谢以及疾病发生机理上与人类有很多相似之处，通过对猪进行基因编辑建立的基因编辑猪模型，已逐渐成为受欢迎的大动物模型之一。2021年，美国农业部Joan K. Lunney等研究人员在Science Translational Medicine 杂志合作发表了题为Importance of the pig as a human biomedical model 的综述论文，该文章系统性总结了猪作为人类研究模型的现状，并强调了基因编辑猪模型未来的应用前景。同时，展示了基因编辑猪模型的可行性和广泛的应用疾病领域：GE猪已被用于研究人类癌症、心脑血管疾病、囊性纤维化（CF）和神经退行性疾病，并使异种移植成为可能。[1]

美国国立卫生研究院（NIH）也发表支持扩大基因组编辑在猪身上的应用，建立了猪大动物试验中心，作为体细胞基因组编辑联盟的一部分。

如今，全球范围内已开展大量猪模型在医学领域的研发与应用，我国科研工作者们在猪模型领域屡创佳绩：中科院广州生物医药与健康研究院赖良学课题组与中科院遗传与发育生物学研究所李晓江研究组，利用体细胞核移植的方法成功地建立转入突变SOD1基因的渐冻症猪模型、亨廷顿舞蹈病基因敲入猪模型，精准地模拟出人类神经退行性疾病；赖良学团队还成功建立了完全分泌人胰岛素的基因编辑猪模型[2]；利用新型条件性表达Cas9基因工具猪模型，首次建立了大动物原发性肺癌猪模型；西京医院多基因编辑猪皮救治特重度烧伤患者获成功；首农食品集团首批自主研制的无外源DNA导入的抗蓝耳病基因编辑猪顺利出生，等等。

猪和人类的相似性，使其成为多领域疾病的理想模型

猪和人类在解剖学和生理学上具有大量相似之处，这为猪作为人类医学研究模型带来了极大的优势，不仅对于揭示疾病发生机制、寻找药物靶点、开展药效评、找到治疗方法等具有重要意义，更为科研人员实验操作中提供有力条件，可以在药物开发研究和毒理学测试中确定安全剂量范围。

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1. 眼科：猪的眼睛与人类有许多相似之处，这体现在猪的全血管性视网膜脉管系统、视网膜外侧的视锥细胞光感受器、无脉络膜、相当的巩膜厚度和角膜胶原纤维的排列。在选择最适合眼睛研究的动物模型时，与非人灵长类动物相比，猪更受青睐。

2. 颅面：由于解剖学上的相似性，包括唾液腺、眼眶、鼻腔、上颌骨、下颌骨和颞下颌关节（TMJ）等结构，猪是研究人类颅面的合适模型。

3. 肌肉骨骼：猪的股骨横截面直径、面积、片状骨结构、骨再生过程、骨矿物质密度和浓度、骨骼肌蛋白质组学与人类相似。因此，猪是研究骨解剖学、形态学、骨坏死、愈合和重塑研究的生物医学模型。

4. 皮肤：猪皮肤的表皮、厚度、毛囊密度和细菌群与人类皮肤相当，猪模型已被普遍用于研究药物毒性、治疗方式、烧伤和伤口愈合、整形外科技术和人工皮肤移植。

5. 生殖：猪与人类在生殖特征上有相似之处，如人类和猪的卵母细胞大小相似、人类和猪在卵母细胞成熟的不同阶段有相似的蛋白质组表达模式，模拟人类生殖的猪生物医学模型极大地促进了人们对青春期、受精、怀孕和疾病的基础科学的理解。

6. 心脏：猪在心脏器官大小、免疫学、生理学和大体形态方面与人类有相似之处，特别是在心房、心室和冠状动脉循环模式的结构上有相似之处，是研究心脏病的一个有利模型。

7. 肺部：猪和人类有相似的肺叶和支气管解剖结构，这使得它们对呼吸系统疾病的建模和治疗测试非常有用。

8. 胰腺：猪胰腺的形态和发育与人类相似，且猪胰腺分泌的胰岛素与人类胰岛素只有一个氨基酸的差别，猪在治疗糖尿病的药物测试和替代研究中发挥着突出的作用。

此外，猪也是研究癌症的遗传易感性、进展、检测和治疗研究，异种器官移植，感染性疾病研究、疫苗研究等领域的理想模型，具有巨大的应用价值。

人的大脑与猪的大脑具备诸多相似性

与人类类似，猪的大脑是多脑回的，且人类的大脑与猪大脑大小更为接近，白质组成相似（白质和灰质的比例为60:40），六个静止状态网络与人类网络相似等，使猪模型成为神经退行性疾病的理想模型。

 人、猴、猪、犬、鼠大脑图

根据前瞻经济学人发表的《靠谱吗？马斯克用三只猪现场演示脑机接口技术，猪脑和人脑有多相似？》显示，猪大脑与人脑相似的方面主要体现在以下几点[3-9]：

1. 从大脑中的细胞类型来说，人、猪和啮齿类动物的大脑都由白质和灰质组成，但成分大不一样：人脑和猪脑的白质含量都约为60%，而啮齿类动物大脑的白质含量约为10%。

2. 在人类和猪的大脑中，海马体更位于颞叶的腹侧和深处，因此更能保护大脑不受伤害。在外形上，人类与猪的大脑都是多脑回的，意即大脑的外皮层有很多回旋，并遵循类似的脑回模式。有更多脑回的大脑与更高的连通性和复杂性有关。

3. 在解剖学上，猪脑的背侧纹状体被内囊分裂成两个不同的结构——尾状核和壳核，人脑的纹状体也分为尾状核和豆状核，相比之下，啮齿类动物的大脑只有一个尾状壳核结构。

4. 猪的海马体被发现在结构上比啮齿类动物更类似于人类的海马体，其脑形成程度介于啮齿类动物和灵长类动物之间。

5. 已有许多对猪脑丘体、下丘脑、下丘脑核、脑干结构和小脑进行的描述性的、比较解剖学的研究。与人类相似，猪的运动皮层和体感皮层等感觉皮质是按躯体位置排列的。

6. 在大脑发育的过程中，猪脑的髓鞘形成的时间过程也与人类类似。2005年的一项研究使用MRI和组织学分析表明，猪大脑中的髓细胞在青春期发育到性成熟的6个月期间会增多。同样，在人类中，髓鞘化可以持续到青春期甚至成年早期。髓鞘形成的这段时期对正常的大脑功能至关重要，因此被认为是发育过程中的脆弱时期。

7. 猪的大脑对损伤的病理生理反应也可能更像人类。猪受伤后的免疫系统和炎症反应更类似于人类;对于存在于各种先天免疫细胞上的Toll样受体(TLRs)，猪和人都有10个不同的TLR，而小鼠有12个，猪也与人有更多相似的TLR启动子序列(猪和人的相似度为71%，而小鼠和人的相似度为53%)，并且具有相同的典型功能域。

8. 在人、猪和小鼠之间进行的免疫学比较表明，与小鼠相比，猪的免疫系统在超过80%的免疫系统变量上与人类更相似。

9. 在血管系统方面，猪和人的脑血管解剖、血管流出系统和脑血流率虽然不完全相同，但比啮齿类动物更具可比性。这可能是由于更相似的脑大小和多脑回结构。因此，猪和人的大脑在对脑损伤和随后的血管重建过程的血管反应方面表现出相同的特征。

(图：人大脑(左)和猪大脑(右)的图像比较。(a)体外解剖脑和(b)磁共振脑图像。(c) 11 C-raclopride正电子发射断层扫描(PET)和(18)氟脱氧葡萄糖( 18 FDG) PET脑图像。)

我国科研团队在猪模型研究取得多项重大进展

SOD1转基因猪模型

摘要：人的铜/锌超氧化物歧化酶1 (Cu/Zn-SOD1)基因突会变导致家族性肌萎缩侧索硬化症(ALS)。目前，尚不清楚大动物模型是否会通过新机制模拟ALS患者中的病理事件。这篇文章里，我们构建了表达突变体G93A hSOD1的转基因猪模型，这些转基因猪表现出可遗传的后肢运动缺陷，并且发现与其相关的运动神经元以数量和年龄依赖的方式退化。此外，我们还发现，在疾病早期突变的hSOD1转基因猪不会形成细胞质包涵体，但表现出核积聚和泛素化的核聚集体，这一现象与ALS患者的脑部病理事件相同，但在转基因ALS小鼠模型中却没有。我们的研究结果表明，猪脑部结构中SOD1会与核poly（RC）结合蛋白PCBP1互作，同样在小鼠中没有此现象。因此SOD1-PCBP1的相互作用解释了核SOD1的积累，并且提出了物种特异性是解决大型哺乳动物和人类ALS病理的关键。

应用领域：神经系统疾病研究

亨廷顿基因敲入猪模型

摘要：亨廷顿氏病(HD)的主要特征是纹状体中中棘神经元的优先丧失。利用CRISPR/Cas9和体细胞核移植技术，我们构建了一个HD基因敲入猪模型，这个猪模型可以内源性表达全长的突变的亨廷顿蛋白（HTT）。通过对该HD猪模型繁殖，我们已成功地获得F1代、F2代KI猪。F0代和F1的 KI猪都表现出持续的运动、行为异常和早期死亡，以上表型都是可遗传的。更为重要的是，HD KI猪的大脑纹状体中棘神经元表现出显著的选择性变性。因此，通过这样一个HD大动物模型，我们首次证明了在HD患者中观察到的明显的和选择性的神经变性可以通过大型哺乳动物内源性表达突变蛋白重现，这一发现也强调了使用大型哺乳动物研究神经退行性疾病的发病机制及其治疗方法的重要性。

应用领域：神经系统疾病研究

通过ENU诱变创建人类Waardenburg 综合征2A型微型猪模型

摘要：人类 Waardenburg 综合征 2A （WS2A） 是一种显性听力损失 （HL） 综合征，由小眼症相关转录因子 （MITF） 基因突变引起。在具有MITF突变的小鼠模型中，WS2A以隐性模式传递，这限制了听力损失（HL）病理学的研究。在目前的研究中，我们进行了 ENU诱变，导致在MITF 基因的 DNA 结合域中用丝氨酸 （p. L247S） 取代保守的赖氨酸，以产生一种新的 WS2A 微型猪模型。杂合突变猪 （MITF +/L247S） 在皮肤、毛发和虹膜中表现出严重的 HL 和色素减退的显性形式，伴有血管纹 （SV） 变性、融合毛细胞和内耳蜗电位的缺失，这表明人类 WS2A 的病理学。除色素减退和双侧HL外，纯合突变猪（MITF L247S/L247S）和CRISPR/Cas9介导的MITF双等位基因敲除猪均表现为无眼症。还鉴定了 3 名携带与相应区域相邻的 MITF 突变的 WS2 患者。猪模型与人类WS2A患者的临床症状和分子病理学完美相似，将为更好地了解人类HL的病因和开发新的治疗策略提供新的线索。[10]

应用领域：眼科、听力相关疾病研究

实验微型猪的耳蜗形态和电生理学研究

摘要：本研究使用了20头中国实验微型猪，记录听觉脑干反应（ABR）、耳蜗内淋巴电位（EP）和耳蜗内淋巴钾浓度。使用电子显微镜检查毛细胞形态。微型猪的耳蜗囊有三个半圈，其中包含一个 39 毫米长的膜迷宫。迷宫中的Corti器官包括三排外毛细胞和一排内毛细胞，耳蜗顶端毛细胞的立体纤毛明显长于基底转弯处的毛细胞。前庭装置由三个半规管和耳石器官组成，在4至32 kHz范围内，ABR的平均阈值为35–45 dB SPL （n=20），1日龄和30日龄微型猪的ABR阈值或潜伏期无显著差异。平均EP值为77.3±14 mV（n = 9），平均钾浓度为147.1±13 mM（n = 5）。这些对微型猪耳蜗形态和电生理学的研究有助于将中国实验微型猪作为未来耳科和听力学研究的动物模型[11]

应用领域：耳科、听力学研究