01、文章思路解读

为了探究血小板抗癌的作用机制，中山大学孙逸仙纪念医院李建明团队、苏州大学医学部沈彤团队共同在Cell Metabolism上发表题为Targeting Erbin-mitochondria axis in platelets/ megakaryocytes promotes B cell-mediated antitumor immunity的研究性论文。

血小板/巨核细胞(MKs)是血液系统中的关键成分，在肿瘤微环境和抗肿瘤免疫中的作用尚不清楚。

在结直肠癌患者中，转移患者血小板数量显著增加，转移患者血小板中Erbin（ErbB2相互作用蛋白）表达量高。此外，血小板/MKs敲除Erbin可抑制小鼠肺转移，促进血小板聚集。在机制上，Erbin缺乏血小板通过消除与血栓前蛋白Esam的相互作用，增加线粒体氧化磷酸化并分泌脂质代谢产物，如酰基肉碱Q11 (Acar)。

值得注意的是，Acar通过表观遗传方式乙酰化H3K27，增强了B细胞线粒体电子传递链复合物和线粒体氧化磷酸化的活性。通过纳米囊泡系统靶向血小板/MKs中的Erbin，可显著减少小鼠体内肺转移。

作者的研究在血小板/ MKs中发现了一个抑制B细胞介导的抗肿瘤免疫的Erbin-线粒体轴，这为转移的治疗提供了新的途径。

 

02、研究设计背景

癌症免疫治疗已成功应用于多种癌症，包括结直肠癌(CRC)，它是全球癌症死亡的主要原因之一。

然而，目前基于靶向PD1/PDL1的免疫治疗策略对不到30%的结直肠癌(CRC)患者有效，尤其是那些存在错配修复缺陷的CRC患者。因此，提高疗效，制定更有效或替代的治疗策略对CRC患者的治疗至关重要。

血小板/巨核细胞(MKs)是血液系统中与止血和血栓形成有关的重要功能成分。血小板通过帮助癌细胞进入体循环并促进转移位的形成而促进转移。血小板可能被用作一种载体来传递治疗癌症的药物。

除此之外，血小板也被认为是免疫“细胞”，可以招募和激活免疫细胞，启动免疫应答。然而，血小板/MKs在肿瘤微环境(TME)和抗肿瘤免疫中的作用仍不清楚。

Erbin在维持细胞极性方面发挥着不可或缺的作用，越来越多的研究表明Erbin在癌症中是关键角色。Erbin作为许多信号通路的负调控因子，在血小板/MKs中的作用尚不清楚。

03、文章研究思路

1. CRC转移患者血小板数量显著增加，而转移患者血小板中Erbin表达量高：多重免疫组化(mIHC)结果表明，与原发灶相比，肺转移患者中Erbin基因表达显著上调。

2. 血小板/MKs中的Erbin敲除抑制小鼠CRC的转移：血小板/巨核细胞Erbin敲除可抑制小鼠CRC的肺转移，并通过下调PD1/PDL1促进血小板和B细胞在肺中的聚集。

3. 使用从Erbin缺失小鼠中分离出来的MKs或血小板进行过继细胞转移治疗（ACT），可显著减少小鼠CRC的肺转移和T细胞衰竭：Erbin缺失小鼠血小板/MKs的ACT可显著抑制CRC转移，肺中成熟MKs、浆细胞和CD4+或CD8+T细胞的比例显著增加。

4. 从Erbin缺失小鼠分离的B细胞移植ACT成功地抑制小鼠CRC的肺转移和T细胞衰竭：Erbin缺失小鼠B细胞ACT显著抑制CRC转移，血浆细胞、分泌穿孔素的CD4+T细胞和CD8+T细胞、分泌干扰素的T细胞数量显著增加。

5. Erbin缺陷血小板线粒体氧化磷酸化增加，通过下调血栓前蛋白Esam分泌更多的脂质代谢物：Erbin缺乏血小板的最大耗氧能力显著升高，可能通过趋化或巨核细胞成熟形成TME。靶向脂质组测序显示，Erbin缺乏小鼠的血小板和肺转移中Acar浓度升高。

6. 体内靶向血小板/MKs中的Erbin抑制小鼠CRC肺转移：通过纳米囊泡包裹的siErbin下调血小板/MKs中Erbin的表达，成功抑制小鼠CRC的肺转移，血浆细胞和T细胞数量显著增加，肺中血浆细胞和T细胞数量显著减少。

   

图1. 靶向血小板/巨核细胞中的Erbin-线粒体轴可促进B细胞介导的抗肿瘤免疫

在这里，作者发现，Erbin缺失的血小板/MKs通过促进B细胞介导的抗肿瘤免疫在CRC转移中发挥关键作用。在B细胞中，有线粒体氧化磷酸化增加的血小板，提供更多的脂质代谢物，如酰基肉碱(Acar)，以促进线粒体电子传递链复合物的活性和线粒体氧化磷酸化和PD1蛋白的降解，然后增强B细胞介导的T细胞反应。

作者的研究不仅表明了Acar等关键代谢物介导的血小板和B细胞之间的线粒体-线粒体交叉对话，而且还提出了Acar在线粒体功能和PD1降解的表观遗传调控中起关键作用。

04、文章构思在国自然课题申报中的应用

越来越多的证据表明，B细胞是肿瘤微环境重编程的积极参与者。B细胞可以通过产生针对肿瘤特异性抗原的抗体直接杀死癌细胞。B细胞也可以通过激活T细胞和增强它们的抗肿瘤免疫反应来塑造对免疫治疗的反应。

2020年1月15日，《Nature》杂志同时发表三篇文章，通过分析大量的临床队列研究样本，发现在多种不同肿瘤类型中，B细胞浸润以及三级淋巴结构的形成和患者对免疫治疗的响应呈正相关，强调了B细胞以及TLSs在机体抗肿瘤免疫中的重要作用，为肿瘤免疫治疗提供新的策略和思考空间。

在免疫细胞（T细胞、NK细胞）等研究十分广泛的情况下，如何结合B细胞这一小众研究方向抓住抗肿瘤热点呢？

本文创新点

1. Erbin是癌症进展中血小板/巨核细胞功能的关键；

2. 血小板/巨核细胞和B细胞轴是肿瘤免疫的关键；

3. Erbin-线粒体轴是抗肿瘤免疫的关键。

本文局限性

1. Erbin调控的血小板与肿瘤细胞或免疫细胞之间的相互作用，特别是所涉及的具体分子机制，需要进一步研究；

2. MKs或血小板在肿瘤微环境重塑中的动态作用是一个值得进一步深入研究的前沿领域。

01、分子机制的进一步研究

• 在抗肿瘤免疫反应的背景下，探索血小板/巨核细胞和其他免疫细胞之间潜在的串扰；

• 研究血小板/巨核细胞缺乏Erbin对肿瘤其他方面的影响，如血管生成和肿瘤微环境重塑；

• 探讨Erbin在其他类型癌症中的功能意义，如结直肠癌，肝细胞癌，以及其他恶性肿瘤

02、免疫治疗方法

参考文章中使用的B细胞、CD8+T细胞、血小板或巨核细胞的细胞免疫治疗方法，通过尾静脉注射相应的细胞来提高抗肿瘤免疫效果。

03、动物模型优化

研究中使用了Erbin完全缺失小鼠和巨核细胞/血小板特异性Erbin缺陷小鼠建立了结直肠癌转移的小鼠模型。可以进一步优化模型的建立方法和观察时间，以更准确地评估肿瘤转移和治疗效果。尾静脉注射时间和剂量可以根据实验需要进行调整。