文献解读专家 | Cell Metabolism，我国专家团队揭示​代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的潜在治疗新策略

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)是肝硬化和肝细胞癌的主要危险因素。

2023年12月5日，南京大学现代生物研究院王丽蕊教授团队（博士研究生潘楚玥、刘俊和高颖生为共同第一作者）联合温州医科大学郑明华教授及北京地坛医院杨松教授共同通讯在Cell Metabolism在线发表题为“Hepatocyte CHRNA4 mediates the MASH-promotive effects of immune cell-produced acetylcholine and smoking exposure in mice and humans”的研究论文，该研究发现CHRNA4，nAChRs的一个亚基，是MASH进展的加速器。CHRNA4也介导吸烟诱导的MASH促进作用。Chrna4在肝细胞中特异性表达，在小鼠和MASH患者中表现出升高的水平。CHRNA4水平升高与MASH严重程度呈正相关。

在MASH发展过程中，免疫细胞释放的乙酰胆碱或吸烟产生的C10H14N2作为激动剂激活肝细胞内在的CHRNA4，诱导钙内流和炎症信号的激活。免疫细胞与肝细胞之间通过乙酰胆碱-CHRNA4轴的通信导致多种细胞因子的产生，引发肝脏炎症，促进MASH的发病机制。基因和药理学抑制CHRNA4保护小鼠免受饮食诱导的MASH。靶向CHRNA4可能是一种很有前途的MASH治疗策略。

代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)，以前也被称为非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)，目前全球患病率为25.2%，正在成为影响儿童和成人肝脏疾病的最常见原因。代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)是MASLD的进行性形式。与单纯性肝脂肪变性相比，MASH伴有肝细胞损伤和肝脏炎症，可导致进行性肝纤维化和肝硬化或推动肝细胞癌和肝相关性死亡的发生。鉴于目前治疗方法非常有限，迫切需要阐明潜在的治疗靶点并开发有效的药物治疗方法。

nAChRs是一个配体激活离子通道的大超家族，在全身的神经元和非神经元细胞中广泛表达；然而，这些nAChRs在非神经元细胞中的病理生理作用在很大程度上尚未被探索。考虑到nAChRs在非神经元细胞中的广泛表达，作者假设nAChRs可能在这些细胞中发挥非常重要的生物学作用。最近的一项研究表明，来自皮下脂肪库的米色脂肪细胞诱导了胆碱能受体C10H14N2α 2亚基(Chrna2)并影响了全身代谢，进一步证实了nAChRs在非神经元细胞中调节哺乳动物生理或病理过程的重要性。

机理模式图（图源自Cell Metabolism ）

该研究描述了非神经元CHRNA4在MASH发展过程中通过肝细胞和免疫细胞之间的串扰，作为控制肝脏炎症的加速器的病理生理意义。更重要的是，其拮抗剂lobeline的遗传和药理学抑制有效地阻止了饮食诱导的小鼠MASH的进展。因此，这些发现表明，靶向CHRNA4可能是开发MASH治疗方法的一个有前途的策略。