动物模型 | 高尿酸血症动物模型的构建

高尿酸血症（hyperuricemia,HUA）是一种遍及全球的代谢性疾病，全球发病率为5％～25％，我国发病率估计已超过10％。HUA已经成为高血压、高血脂、高血糖“三高” 之后的第四高，严重危害人类健康。

HUA已经成为危害人民健康的常见病理表现，研究HUA的发病机制和防治药物是医药科学发展的重要任务。人类在进化过程中失去了尿酸酶，尿酸成为人类嘌呤类物质的最终代谢产物。而在常用的实验动物体内，依然保持着尿酸酶，可以直接将尿酸代谢为尿囊素而排泄。因此，常用实验动物一般不会出现HUA，这也是制备HUA 实验动物模型的难点所在。

目前，现有的HUA模型理论和技术趋于成熟，已在啮齿类，灵长类，禽类，鸟类和鱼类等机体上成功构建HUA模型，并根据HUA病理机制不同构建出不同类型的HUA模型，但存在模型不稳定、死亡率高、并发症严重、个体差异大等缺点，因此，建立稳定且能够反映临床病理特征的HUA动物模型具有重要意义。
 

动物的选择

主要选择啮齿类动物，其中大鼠是主要的实验动物。
 

造模方法

根据HUA的形成机制，制备HUA动物模型主要有四种方法：增加尿酸来源；抑制尿酸排泄；抑制尿酸代谢；综合因素。
 

一、增加尿酸来源制备动物模型

1、尿酸法

造模方法：给小鼠腹腔注射尿酸（0.125～0.5g/kg），制备急性HUA模型。以0.25g/kg注射剂量造模效果最好，在注射10min后血尿酸水平最高，维持4h以上。性别对该模型小鼠血清尿酸水平无影响，老年小鼠比青年小鼠更易构建HUA模型。

2、次黄嘌呤法

造模方法：小鼠一次性腹腔注射给予次黄嘌呤（0.1～ 1g/kg）造模，2h、4h、8h测血清尿酸，尿酸浓度值显著升高。

 

二、抑制尿酸排泄制备动物模型

造模方法：腺嘌呤（10g/L）加Ethambutol（25g/L）连续 21d大鼠灌胃给药。造模第1周，模型组出现脱毛，活动减少等现象，第3周，体质量相比对照组明显下降，尿酸、Cr 和BUN水平显著升高，肾小球体积增大，出现空泡样，肾小管蛋白质渗出。

 

三、抑制尿酸代谢制备动物模型

造模方法：大鼠一次性腹腔注射氧嗪酸钾（0.1～0.6g/kg） 制备急性HUA模型。

 

四、综合因素模型

造模方法：分别用酵母（30g/kg）、次黄嘌呤（１g/kg）、氧嗪酸钾（0.25g/kg）、腺嘌呤（0.1g/kg） 加Ethambutol（0.25g/kg）4种造模方式，连续14d灌胃给药，模型组尿酸值均显著升高，其中以氧嗪酸钾造模效果最显著，升高108%。

目前造模方法多采用尿酸酶抑制剂氧嗪酸钾加尿酸前体物等联合给药，这类方法较稳定，能长期实验，对动物机体损害小。还有通过基因改造制备动物模型，因为价格较高，周期长，现在在摸索过程中。
 

总结

HUA动物造模后往往会出现不同程度的肾脏损伤，这种损伤是由HUA导致的并发症还是造模剂的副作用还需进一步考察。

人类HUA 80%为多基因遗传病，受遗传因素影响，与环境和生活方式相关，发病机制复杂。实验模型则发病原因单一，不能完全模仿人类发病机制。但人类的病情远比动物模型复杂，寻找到科学、稳定、可重复性高的造摸方法， 是我们不断追求的目标。